Septembre 2015

Les journaux scientifiques lus par Jacques en septembre 2015

(On garde l’oeil sur la cryo-me:
Bai, X.-C., et coll., An atomic structure of human gamma-secretase. Nature, 2015. 525: p. 213 – 217.
Callaway, E., The revolution will not be crystallized. Nature, 2015. 525: p. 172 – 4.
Boekhoven, J., e. al., and J.H. van Esch, Transient assembly of active materials fueled by a chemical reaction. Science 2015. 349(6252): p. 1075 – 9.
Yan, C. and … Structure of a yeast spliceosome at 3.6Å resolution. . Science, 2015. 349(6253): p. 1182 – 91.
11.9.15. Hang, J., et al., Structural basis of pre-mRNA splicing. Science, 2015. 349(6253): p. 1191 – 98.
18.9.15. Liu, H. and L. Cheng, Cryo-EM shows the polymerase structures and a nonspooled genome within a dsRNA virus. Science, 2015. 349(6254): p. 1347 -1350.
24.9.15. Des Georges, A., et al., Structure of mammalian eIF3 in the context of the 43S preinitiation complex. Nature, 2015. 525: p. 491 – 495.)

 

3.9.15 Nature 525.

– 7. OGM. Éditorial. Les USA revoient la copie. En ce qui concerne les OGM pour l’agriculture, les USA avaient une règle forte: pas de problème pour tout ce qui est « substantiellement équivalent » aux produits naturels. Ainsi, rien ne pouvait être ajouté aux arguments du genre: « regardez le maïs GM, c’est du maïs » ou, « une modification génétique n’est rien d’autre que ce que fait la nature ». Seulement voilà, avec CRISPR et les nouvelles promesses de la génétique, ces arguments seront bientôt intenables. Le 2 juillet, John Holdren, le conseiller scientifique d’Obama a demandé que la question soit reconsidérée. La position US se rapprochera peut-être de la position EU. Pas trop vite toutefois. Alors que l’État du Vermont est le premier à exiger que les OGM soit désignés comme tels dans le commerce, la Chambre des représentants à in peto passé la loi interdisant ce genre d’intervention!

– 11. ENVIRONNEMENT. Seulement 35% des 9,5 millions de tonnes d’objets électriques ou électroniques de l’EU sont recyclés correctement.

– 14 – 15. PHYSIQUE, CRYPTOGRAPHIE, ENLACEMENT. Gilles, François R. La notion d’enlacement en physique quantique est étrange. On agit sur une particule ici et immédiatement, là-bas, sa partenaire en tire les conséquences. Explication de la logique traditionnelle: (i) l’accord entre les deux particules était inscrit en variable cachée à l’origine de l’enlacement. Non, dit la physique quantique (ii) c’est au moment de l’action sur la première que se passe aussi l’effet sur la deuxième; l’enlacement est un phénomène non localisé. Difficile à avaler, cette apparente action instantanée à grande distance. Peut-on y croire ou ne sont-ce que des mots?

En 1960, John Bell démontre que, sous certaines conditions, l’explication (i) est exclue dans un système enlacé. Depuis 1980  plusieurs expériences ont réalisé les fameuses conditions de l’inégalité de Bell. Chaque fois,  l’interprétation quantique a été confirmée, mais chaque fois, certains y ont trouvé à redire; un coin sombre quelque part laissait place à l’incertitude.

Apparemment, l’expérience rigoureuse vient d’être réalisée à Delft (Benson et coll. http://arxiv.org/abs/1508.05949 (2015)). A. Zeilinger (le pape autrichien du domaine) affirme: “C’est prouvé, la cryptographie quantique peut être absolument sure”.

François, es-tu d’accord et veux-tu m’expliquer?

– 16- 17. GENETIQUE, ÉTHIQUE. Divulguer ce qui se lit dans le génome. Pour les Biobanques, les Anglais sont les premiers. Depuis 2007 ils collectionnent les données du génotype (l’ADN) et du phénotype (l’état physique) de 500’000 personnes. La procédure, fixée au départ ne communique pas aux participants les résultats individuels que l’analyse révèle. En janvier de cette année, le NIH (US) a lancé à grand bruit  la “Precision Medicine Initiative” PMI visant cette fois 1 million d’Américains. La procédure selon laquelle se fera la récolte et l’utilisation des données est en élaboration. Depuis 2007, la situation a changé; les gens veulent savoir et il ne semble pas que les éventuelles mauvaises nouvelles qui pourraient être révélées induisent de graves perturbations chez ceux qui les reçoivent. Faut-il ne rien dire comme les Anglais, ne dire qu’à ceux qui le demandent, dire à tous? La tendance actuelle va plutôt vers cette 3e possibilité. Personnellement, j’ai des doutes. OK peut-être  pour faire face à une probabilité accrue de cancer, OK même, à la rigueur et prudemment, pour Alzheimer ou autres maladies pour lesquelles on ne dispose pas de traitement. Mais que faire quand les données comprendront des profils du caractère et des  indications sur le QI? À mon avis, ce ne sera pas dans très longtemps et j‘aimerais que l’on soit prudent et retenu.

– 1032 – 3, voir aussi Science 349, 1032. GÉOLOGIE. French & Romanowicz. Steven. De larges colonnes montent de la base du manteau jusque sous les points chauds de la surface. Les articles de géologie sont encore plus nombreux que ceux de cryo-ME – c’est dire – et pourtant, systématiquement, je n’y comprends rien, ou plutôt, je n’arrive pas à m’y intéresser. Mais voici autre chose. Prenant avantage de l’effet sismique des grands tremblements de terre, les auteurs croient pouvoir faire un modèle 3D des colonnes chaudes montant de la base du manteau, à presque 3000 km de profondeur, vers la surface. Ces colonnes sont beaucoup plus larges est continue que ce que l’on croyait savoir et elles sont associées à des points chauds en surface, c’est-à-dire, à des zones volcaniques. Jusqu’ici, on attribuait la montée de la chaleur du noyau à une lente convection du volume du manteau. Ce mécanisme de transport de chaleur devra être recalibré s’il se confirme que la contribution des plumes aux 44 TW du flux total est considérablement plus grande que dans les modèles actuels. Dans ce cas, la distribution de l’apport de chaleur à la croute devra être révisée. Comme toujours dans les reconstructions 3D, il s’agit de ne pas faire ressortir une structure par sélection de bruit. Certains pensent que les résultats présentés dépassent les données. Faut-il attendre les prochains grands tremblements de terre?

– 36 – 7,  56 – 61, 129 – 133. MÉDECINE, AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS. ALS est une maladie neurodégénérative mortelle que l’on ne sait pas traiter. Elle peut être causée par des mutations associées à différents gènes, mais la mutation impliquant la répétition de la séquence G4C2 de la région C9ORF72 est souvent mise en évidence. Jusqu’ici, on ne connaissait pas le rôle de ce gène. La séquence G4C2 qui est normalement répétée 2 ou 3 fois est multipliée chez les individus malades. L’ARN transcrit de cette séquence répétitive allongée à la propriété de former une bizarre structure en quadruple hélice; qu’elle soit perturbatrice n’est pas surprenant, mais comment agit-elle? Mystère. Deux articles du présent numéro, ainsi qu’un 3e dans un journal du même groupe, apportent une réponse. Pour ce faire les auteurs des deux premiers articles (je n’ai pas lu le 3e) expriment la séquence répétée G4C2 dans la mouche drosophile afin d’identifier les protéines perturbées. Les stratégies sont subtiles, le travail est considérable; pour ne pas s’arrêter à la drosophile, les auteurs étendent leur étude aux cellules neuronales humaines. Résultat: la protéine RanGAP des pores nucléaires et celles qui lui sont associées se révèlent au coeur du problème. ALS apparait ainsi être la conséquence d’une perturbation du transport entre le noyau cellulaire et le cytoplasme. L’étape est importante, mais ce n’est qu’un début. La panne n’est pas réparée quand on a identifié la région défectueuse. Les deux groupes s’y sont quand même essayés, mais réussir à inverser le symptôme introduit chez la drosophile est encore loin d’une thérapie humaine.

 

– 277. MATÉRIAUX, SUPRACONDUCTEURS. Manu. La supraconductivité est classiquement limitée à des températures ne dépassant pas 30°K. En 1986, Müller et Bednorz découvrirent à Zürich qu’un étrange alliage appelé cuprate peut être conducteur à plus haute température. Le record actuel pour ces matériaux est de 133°K (-140°C), un peu plus sous haute pression. Ennuyeux pour les théoriciens, la supraconductivité dans les cuprates reste mal comprise. Ici est rapporté que le groupe de Drozdov à Mainz a montré que H2S (le gaz des oeufs pourris) peut rester supraconducteur jusqu’à -70°C (nouveau record). Avantage: le matériau est relativement simple et la théorie habituelle de la supraconductivité semble s’appliquer. Les théoriciens sont de nouveau à l’aise. Ils prévoient que d’autres composés semblables devraient être plus favorables. Petit problème: ce beau résultat est obtenu à une pression de 1.5 million d’atmosphères (10 fois la pression au centre de la Terre). Qu’importe, la course aux supraconducteurs à température ambiante est relancée. Ça va chauffer.

 

– 43 – 4, 91 – 4. EAU, ENVIRONNEMENT, AGRICULTURE. Christine, Ted F. Une nouvelle façon de penser l’irrigation. Evaristo et coll. L’eau que transpirent les plantes ne provient pas du même réservoir que celle des fleuves. On imagine la pluie, elle mouille le sol, les plantes en profitent, une partie s’évapore, le reste part aux fleuves. Affaire vue! Pas si vite toutefois! L’analyse des rapports isotopiques de O et H montre que l’eau qu’évapore les plantes se distingue statistiquement de l’eau qui coule aux rivières. En d’autres termes, il semble plutôt que la pluie se distribue en compartiments relativement distincts. L’un est utilisé par les plantes, un autre s’écoule. Ainsi, pour la culture se pose la question: comment garder l’eau d’irrigation dans le compartiment utilisé par les plantes sans la laisser filer au compartiment circulant. La réponse sera difficile à trouver tant que l’on ne sait pas ce que sont ces deux compartiments. Les auteurs n’en parlent pas. Une solution pourrait être que la structure du sol aurait deux composantes: (i) des canaux relativement larges dans lesquels l’eau s’évacue rapidement et (ii) le reste du volume, tenu par les plantes, dans lequel l’eau bloquée par capillarité ne circule pas. Je vois une vague analogie avec l’eau dans le corps. Il y a celle qui coule rapidement avec le sang et il y a celle qui est mobilisée dans les cellules où elle reste relativement fixée. Il se pourrait aussi que la séparation soit temporelle. Il y aurait des moments de la journée où l’eau circule différemment. Ce peut-il que ce cloisonnement soit le résultat de la coévolution de la vie et du sol, la première ayant façonnée le second pour s’approprier l’eau de manière plus efficace comme il y a eu, il y a 2 milliards d’années, la coévolution de la vie et de l’atmosphère origine de l’oxygène de notre air actuel. Tout ceci me fait penser à Darwin et son dernier livre sur les vers de terre par lequel il montre comment ceux-ci élaborent le sol, support de la riche vie dont ils font la leur (façon de parler, n’accusons pas Darwin d’être finaliste). Finalement, les auteurs font remarquer que leur résultat appelle aussi à repenser la fixation du CO2 dissout de l’air et fixé par les roches, un processus sur lequel il faudra bien s’appuyer si, un jour, on veut revenir à un niveau plus tolérable de CO2 dans l’atmosphère.

 

4.09.15. Science 349, 6522. Un no. peu inspirant.

– 1048 – 51. DEVELOPEMENT DURABLE, POLITIQUE. Lucy, Arjun. Agenda de l’ONU pour un développement durable : 2030. Les buts du millénaire de l’ONU pour 2015 arrivent à terme. Ils ont le mérite d’exister. On a dit dans ce blog toutes les réticences que l’on peut formuler à leur propos. La conférence du 25-27.9. lance une tranche suivante, le Sustainable Development Goals (SDG) dont il est ici question. W. Colglazier est peu enthousiaste. En gros, l’effort n’est pas assez focalisé sur la construction d’une société basée sur la connaissance. À suivre.

 

10 – 11. 09.15. Retraite du CIG (Centre intégratif de génomique de l’UNIL) aux Diablerets.

EPIGÉNÉTIQUE, NUTRITION. Laurée. Les petits RNA du lait maternel « parlent-ils » de la mère au bébé? L’ADN se transcrit en mRNAs porteurs du message des gènes codant pour les protéines. Ils ne représentent que 1-2% de tout ce qui est inscrit dans l’ADN. On sait depuis une 20aine d’années que le reste n’est pas du « junk DNA » (ADN poubelle), mais qu’une grande partie est aussi transcrite, le plus souvent en petits ARNs (miRNAs) dont beaucoup fonctionnent comme régulateur de l’expression des gènes. Ils sont des vecteurs essentiels de l’épigénétique. On se rappelle aussi que les médias populaires et le grand public se sont saisis du domaine en y ajoutant beaucoup de bêtises.

Récemment, il a été découvert que le lait maternel contient passablement de miRNAs. L’hypothèse a été faite que, par leur intermédiaire, la mère pourrait contrôle efficacement l’expression des gènes du bébé même bien après la naissance. On voit ce que les fans de l’épigénétique ont pu en faire. Toutefois pour que l’effet puisse exister, il faudrait que ces RNAs passent intactes la barrière intestinale de l’enfant et entrent dans les cellules. Markus Stoffel de Zürich a étudié cette possibilité. Sa conclusion est: non; il ne détecte pas de miRNAs maternels dans les cellules du bébé alors que sa limite de détection est largement inférieure à un miRNA par cellule. Ainsi donc, l’ARN du lait maternel est sans doute utile à l’enfant en tant que substance nutritive, mais pas comme messager.

 

BIOPYSIQUE, ADN, NOEUDS. Andrzej, Laurée, Urs, Isabelle, Emmanuel, Lucy, Gilles, Clément. Comment dénouer l’ADN? Les noeuds de l’ADN étaient un des sujets de recherche de mon labo à l’UNIL. C’est Andrzej qui menait le travail. Il continue. Il me met au courant. (Racko, D., et al., Generation of supercoils in niked and gapped DNA drives DNA unknotting and postreplictive decatenation. . Nucleic Acids Research, 2015. 43(15): p. 7229 – 7236.)
L’ADN est un filament formé de 2 brins entortillés, refermés en larges boucles. Lors de la réplication cellulaire, les brins doivent être désentortillés pour pouvoir être séparés. Le problème est sévère puisque, pour l’ADN humain, l’entortillement total correspond à 300 millions de tours d’un brin autour de l’autre. Le processus de réplication est conçu[1] pour réduire l’entortillement, mais à la fin, il reste toujours quelques noeuds ou quelques caténations (une boucle passe dans l’autre; on dit aussi enlacement, c’est plus joli) qu’il faut absolument résoudre. Pour ce faire, la nature dispose de l’enzyme topoisomérase qui fait passer sens dessus dessous deux fragments en contact. À cette fin, il faut mettre les deux portions d’ADN l’une contre l’autre, en couper l’une complètement et la renouer après l’avoir fait passer de l’autre côté de l’autre filament. On note que pour ce faire, il faut couper les deux brins d’un filament. Par cette procédure la topoisomérase peut, en principe, défaire n’importe quel noeud ou enlacement. Seulement voilà, ça ne va pas marcher! Le filament d’ADN est immense à son échelle et il est condensé en une pelote dense. Imaginez venir avec votre ciseau, couper le filament par ci et là, et le recoller un peu plus loin. Vous n’allez qu’augmenter le cheni. Comme on le sait, défaire un noeud est vite terriblement difficile et les noeuds de l’ADN semblent particulièrement épouvantables. Ceci est un grand mystère de la vie: quelle est l’intelligence de la topoisomérase qui lui permet de dénouer l’ADN lors de la réplication?

La solution, Andrzej pense l’avoir – pas lui tout seul bien sûr, mais sa contribution est importante. L’idée de base est la suivante. Le filament d’ADN est souple à la flexion, mais il faut de l’énergie pour le plier fortement. Dans un long filament d’ADN noué ou dans deux longs filaments enlacés, rien ne l’oblige à être fortement courbé. Il en va autrement si le noeud est serré ou si l’enlacement est sous tension. Revenons à l’exercice du ciseau: si la topoisomérase coupe seulement où l’ADN est fortement plié, alors, elle ne peut que dénouer. C’est automatique, c’est géométrique. Dessinez et essayez, vous verrez! L’idée est bonne, mais elle ne résout rien parce que, normalement, l’ADN n’est pas sous tension; les noeuds sont lâches, les enlacements sont lâches. Là encore, la nature a sa solution: la gyrase, autre protéine magnifique. Elle s’accroche quelque part à l’ADN, elle coupe un brin – un seul – le fait tourner d’un tour dans le sens des aiguilles de la montre[2] autour de l’autre brin et recolle le brin coupé. Ni vu ni connu! Non, pas tout à fait, car, pour agir, la gyrase brule de l’énergie dont une partie se retrouve sous forme de torsion dans la molécule d’ADN. La torsion n’est pas le pliage ni la courbure dont nous avons besoin, pourtant, et ceci est un très beau chapitre de la géométrie différentielle des courbes, ces deux grandeurs jouent subtilement l’une avec l’autre. Ici n’est pas le lieu d’en expliquer les fondements mathématiques, mais la simulation que Andrzej et son groupe ont réalisée éclairent le mécanisme. Le petit film ci-contre (cliquer 2x) débute avec deux molécules d’ADN relaxées, mais doublement enlacées. Les points violets représentent deux molécules de gyrase attachées à l’ADN. Elles se mettent au travail et accumulent de plus en plus de torsion dans les filaments. Ceux-ci se réarrangent dans la forme surenroulée que ceux qui ont joué avec des avions à hélice connaissent bien. Aux deux bouts du surenroulement – les apex – sont les seules régions qui sont nécessairement fortement courbées. C’est là.que la topoisomérase qui ne s’attache qu’à l’ADN fortement courbé (point vert) vient opérer. Treize secondes avant la fin du film la géométrie est établie. Trois secondes plus tard, le premier désenlacement est effectué. À 7 secondes de la fin du film, les molécules nagent librement. Merci la topo, merci la gyrase, sans elles nous ne pourrions vivre.

Fig-5-decatenation

 

10.9.2015 Nature 525

– 167 – 8; ORDINATEUR, CRYPTOGRAPHIE. Gilles, François (pour m’expliquer). La cryptographie face à l’ennemi quantique. Le bit des ordinateurs prend la valeur 0 ou 1. Le q-bit des ordinateurs quantiques prend la valeur + 1 et zéro, mais aussi -1 et -0 (eh oui!) et ceci d’une manière qui ne se définit que lors de la réalisation de la fonction virtuelle à laquelle ils sont associés. Pour des raisons qui me dépassent, il existe des problèmes extrêmement longs à résoudre par un ordinateur traditionnel, mais qui, en principe, sont résolus facilement par un ordinateur quantique (Shore 1944). Ceci est le cas en particulier pour la factorisation des grands nombres sur laquelle repose la plupart des méthodes de cryptographie actuelles.

Pour faire un q-bit, il faut associer deux particules par un enlacement stable (l ‘enlacement quantique dont il s’agit ici a peu à voir avec l’enlacement physique dont il est question ci-dessus pour l’ADN; il s’agit de cette étrange association non localisée qui donne l’impression que les composantes communiquent instantanément). Mes journaux rapportent presque chaque semaine les progrès réalisés dans l’élaboration de q-bits. Toutefois, les processus semblent compliqués et les résultats ne sont guère stables. De là à faire un montage comparable à celui des transistors dans un ordinateur classique, le chemin semble encore long. Pas tellement disent certains, car un ordinateur quantique pourrait tolérer les erreurs mieux que son correspondant classique.

Et puis, il y a ceux qui prétendent avoir résolu le problème et qui offrent – ou annoncent offrir pour bientôt – des ordinateurs quantiques fonctionnels. Ainsi, la firme canadienne D-Wave systems présente un processeur quantique de 1152 q-bits qui pourrait fonctionner (Science, 28.8. 15, p 906). Saura-t-il faire les calculs réalistes? La question est ouverte, mais même si la réponse n’est pas favorable, l’est-elle d’avantages chez les militaires qui, avec les moyens financiers dont ils disposent, doivent bien avoir deux ans d’avance sur la recherche académique ou privée? Alors, où en est-on avec l’ordinateur quantique? La réponse est qu’on ne le sait pas.

… Et c’est ennuyeux, car la possibilité de casser tous les systèmes de codages actuels est fort déstabilisante. Tous les secrets militaires, les transactions financières, les communications privées… tout sera par terre le jour où un ordinateur quantique fonctionnera comme imaginé. En principe, on devrait pouvoir inventer des codes que l’ordinateur quantique ne pourra pas casser, mais, quel travail pour les mettre au point et surtout, comme si n’assurer qu’aucun petit malin n’en viendra à bout un jour comme ce sera le cas pour notre système RAS que l’on imaginait pour toujours inviolable!

Et que penser de l’autre petit malin qui, préparant le jour où l’ordinateur quantique sera prêt, enregistre aujourd’hui les donnes sensibles; elles prendront alors toute leurs valeurs dont il saura faire usage. Snowden pourrait avoir des successeurs.

– 165, 193 – 4, 247 – 55. MÉDECINE, ALZHEIMER. Alzheimer est-elle une maladie contagieuse? Le kuru est une maladie neurologique mortelle observée dans les populations premières de Bornéo. Elle apparait après une latence de dizaines d’années chez des personnes ayant mangé du cerveau de familiers malades. La maladie de la vache folle est de même nature. C’est en y travaillant que furent découverts les prions, ces fragments protéiques autocatalytiques de leur propre transition pathologique. Le présent article rapporte que des personnes ayant été traitées par l’hormone de croissance d’origine humaine développent une pathologie comparable à Alzheimer. Le lien entre Alzheimer et les prions est ainsi précisé. L’inquiétude que la maladie d’Alzheimer – et sa cousine Parkinson – puisse être contagieuses après un très long temps de latence a de quoi inquiéter.

 

– 170 – 1, 201 – 5. ÉCOLOGIE, FORÊT. Crowther et coll. Combien d’arbres y a-t-il dans le monde? L’estimation courait qu’il y avait environ 400.109 arbres dans le monde. Le premier comptage sérieux est publié ici. Il est basé sur les comptages au sol couvrant près de 4000 km2 qui permettent d’étalonner les données satellitaires. Le résultat est 7 fois plus élevé que l’estimation précédente: 3 mille-milliards. Ceci est une semi-bonne nouvelle, car le nombre d’arbres coupé par année est aussi revu à la hausse – 15 milliards. On apprend aussi que, globalement, depuis que l’homme s’est mis à l’agriculture, le nombre d’arbres a été divisé par deux.

J’en tire deux conclusions: (i) 422 arbres pour chaque humain, c’est beaucoup; ne disons pas que nous sommes trop nombreux. (ii) C’est quand même incroyable qu’une grandeur apparemment aussi basique et simple ait été pareillement mésestimée jusqu’ici. Delphine et Marinette faisaient mieux dans le joli conte « Le devoir».

– 172 – 4, 213 -217. RÉVOLUTION, CRYO-ME, PROTÉINE MEMBRANNAIRE, ALZHEIMER. La révolution ne sera pas cristallisée (voir fig.; il s’agit d’un jeu de mots).

Il y a 112’000 entrées dans la grande base des données de structures moléculaires (PDB). La majorité a été résolue par diffraction des rayons X (DX). Parmi elles, seulement 3’000 se rapportent à des protéines membranaires, bien que celles-ci représentent 30% de l’ensemble des protéines. Le problème est que la DX à besoin de cristaux et que cristalliser des protéines qui flottent dans la graisse est extrêmement difficile. Dans ce domaine, la DX peine lourdement. La Cryo-ME n’a pas ce problème puisqu’elle travaille avec un grand nombre de particules identiques flottant individuellement dans une mince couche liquide. Le présent article par Bai et coll. (groupe Scheres à Cambridge et Beijing) présente la structure de la gamma-secretase humaine à 3.4Å de résolution et tire d’importantes conclusions sur son probable mécanisme d’action. Cette protéase est impliquée dans le métabolisme de la préséniline, qui, quand il ne se passe pas correctement, semble être la cause la plus fréquente de la maladie d’Alzheimer. Voir aussi ci-dessus dans ce même no. p 165 ainsi que dans Science du 7.8, p. 601. Le résultat est donc marquant. Il mérite trois remarques.

(i) Cette protéine est importante, mais ce n’est pas la première protéine membranaire résolue par cryo-me de particules isolées. Le début de la révolution de la cryo-me a peut-être été marqué en 2013 par la résolution de la structure de la TRPV1 – une autre protéine membranaire – rendue possible grâce à l’utilisation des nouveaux détecteurs directs d’électrons (Liao, M., et al., Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature, 2013. 504: p. 107–112). Le présent travail fait partie de l’avalanche qui s’amplifie depuis.

(ii) La cryo-ME résout les structures moléculaires en somme l’information d’un grand nombre de molécules identiques, mais d’orientation aléatoire. Pour que cette somme soit possible, il faut que chaque molécule puisse être orientée par rapport à toutes les autres. Un gros objet, bien irrégulier est dont beaucoup plus facile à orienter qu’un tout petit truc que l’on voit à peine. Pour cette raison, la cryo-ME fonctionne particulièrement bien avec les grandes structures. Typiquement, un poids moléculaire de 1 million ou plus ravit l’expérimentateur. Toutefois les progrès récents de la cryo-ME surmontent aussi cette limite. Le présent résultat est un record de petitesse; la protéine résolue a un poids moléculaire de seulement 170 kD.

(iii) Il s’agit de l’analyse du présent résultat par E. Callaway dans la partie rédactionnelle du journal. L’image est parlante (la chose informe derrière la main est la protéine TPRV1 – merci Benoît pour la mise au net) et le texte l’est tout autant. On y lit entre autres: « we should go for global domination of cryo-EM over all the structural methods. » Bon, bhin voilà! Affaire à suivre.

Revolution

 

  1. 9. 2015. Science 349.

– 1146 -7. ÉTHIQUE BIOMÉDICALE. Lazare, Alain. Les USA sont en voie de changer leurs règles d’éthique biomédicale. Les 3 principaux changements sont: (i) le consentement spécifique du donneur est nécessaire à toute étude ultérieure (impossible de reprendre des échantillons pour une nouvelle étude sans une nouvelle déclaration de consentement); (ii) lors d’études multi centrées, l’avis de la commission d’éthique du centre principal sera suffisant; (iii) les obscurs formulaires de consentement éclairé seront simplifiés. Qu’en est-il en Europe?

– 1153. VIROLOGIE, GOF, BIOSÉCURITÉ. J. Cohen. L’interdiction US des recherches GOF remise en question. Grande agitation il y a 3 ans quand furent connus les travaux visant à rendre la dangereuse grippe aviaire transmissible à l’homme (Gain-Of-Function research). Un des effets fut l’interdiction de ce genre de recherche aux USA. Le groupe Kawaoka, qui fut l’un de ceux à l’origine de la polémique publie maintenant une étude un peu similaire qui consiste à faire diversifier en laboratoire le virus du rhume de manière à produire une gamme de vaccin plus large et de ce fait, mieux préparé au virus encore inconnu qui viendra l’an prochain. Se pourrait-il que cette procédure puisse conduire à des virus plus « efficaces », c’est-à-dire plus pathogènes? En principe, cette recherche tombe dans le domaine interdit, mais le travail en laboratoire a été terminé avant la décision. Au vu de la procédure expérimentale, on peut penser que l’expérience est effectivement sans risque. A. Fauci, le directeur de l’organisme responsable de la biosécurité fait remarquer que, des exceptions sont formellement possible; l’expérience aurait probablement été autorisée si elle avait été demandée. La procédure aurait peut-être retenu la recherche pour 3 mois. L’auteur lui défend l’argument selon lequel les résultats prometteurs obtenus par lui démontrent l’importance de la recherche GOF et l’effet contreproductif de la règlementation restrictive. On se retrouve avec, dans la balance, d’un côté, la mise en cause de la liberté de recherche et le fardeau administratif, de l’autre, l’évaluation du risque et la possibilité d’interdire des recherches selon l’avis d’un panel indépendant des chercheurs concernés. Trois mois sacrifié contre l’évaluation indépendante d’un risque global, le fait que la réponse fasse débat me semble être la preuve que de fermes moyens d’évaluation et contrôle sont urgemment nécessaires.

– 1181 GÉNÉTIQUE, POPULATIONS, HUMAINS. DOI: 10.1126/science.aab3761. Quelles sont les gènes caractéristiques des groupes et des populations? C’est la suite de la question discutée dans le livre de Wade (voir mon rapport: http://www.dubochet.ch/jacques/?p=702) et dans un autre article récemment rapporté dans la présente série (Nature, 23.07.2015; http://www.dubochet.ch/jacques/?p=687). Comment l’être humain a-t-il évolué depuis qu’un groupe est parti d’Afrique il y a quelque 40’000 ans? Pour ce faire, la vieille méthode consistait à cataloguer les changements des lettres individuelles de l’ADN (SNP = single nucleotide polymorphisme). Puis, il fut découvert que la variation du nombre de copies de minifragments répétés (copy-number variation, CNV) que l’on trouve très souvent associée aux régions de régulation des gènes est plus informative. Mieux encore est l’identification de délétions ou d’insertions (D&I) de fragments ± longs dans le génome. Le présent article rapporte le travail d’un important consortium de laboratoires (une 40-aine d’auteurs) qui analyse l’ensemble des SNP, CNV et D&I de 236 individus provenant de 125 populations. Sur cette base une généalogie humaine a pu être affinée. Sans entrer dans ces détails, l’arbre plus général des lignées humaines donne une bonne entrée en matière (voir figure ci-dessous). Il est reproduit de: Li, J.Z. and et al., Worldwide Human Relationships Inferred from Genome-Wide Patterns of Variation. Science, 2008. 319: p. 1100 – 4. Reste maintenant à identifier les phénotypes associés à toutes ces variations. C’est un travail décadal et compliqué.

Li et al. Fig. Science 2008

 

– 1182 – 98. STRUCTURE MOLÉCULAIRE, SPLICEOSOME, CRYO-ME. Structure du spliceosome de levure à 3.6Å. Deux articles inhabituellement longs venant de Chine. Le premier décrit la structure par cryo-me. Le second utilise ces données pour interpréter la fonction. Dans un gène fragmenté d’eucaryote, le spliceosome a la fonction d’épisser le transcrit d’un gène fragmenté en un ARN messager continu. La partie centrale cartographiée ici pèse 1.3 MD, contient 37 protéines et 4 ARN. Autour de cette partie rigide, se trouvent toute sorte de domaines supplémentaires dont la structure n’est pas fixe et qui ne peuvent être reconstruits qu’à une résolution moindre ou même pas du tout. Au point de vue de la complexité, le spliceosome est comparable à un ribosome. Nous risquons d’avoir beaucoup d’articles de ce genre ces prochaines années. Jusqu’à présent, en biologie structurale moléculaire, le goulet d’étranglement était dû à la difficulté d’obtenir les données. Le propriétaire des données avait donc tendance à les garder pour lui. La cryo-me est en train de changer la situation. L’avalanche de données sera vite pléthorique. Le goulet d’étranglement sera alors au niveau de l’interprétation. Il sera d’autant plus important que toutes les données structurales soient intégralement publiques de manière à ce que toutes les compétences disponibles puissent participer à leur interprétation.

 

 

17.09.15. Nature 525

– 300 – 301. ÉTHIQUE, RECHERCHE, FINANCE. News. S.Readon. Les règles à propos des conflits d’intérêts peinent. En 2012, à la suite de trop nombreux scandales, la NIH a revu sa règlementation qui datait de 1995. Sa mise en application a couté des millions, nécessité l’engagement de nombreux administrateurs et imposé beaucoup de travail. Trois ans plus tard, on fait le point: la montagne a accouché d’une souris. Il y a bien eu quelques cas identifiés – typiquement, quelques milliers de $ de subvention pour des voyages, -, mais peu de grosses affaires ont été dévoilées et condamnées. C’est que, pour l’industrie, l’intérêt est grand de mettre les chercheurs dans sa poche et que, quand l’affaire est sérieuse, les chercheurs font attention et s’aident de bons avocats, avant de se faire pincer et après aussi. L’article conclut: « le problème ne se résoudra pas tant que les universités resteront dépendantes du financement de l’industrie. » Est-on surpris?

 

18.9.15. Science 349, 6254.

– 1282 – 3, 1343 – 1346. ÉVOLUTION HUMAINE. Fumagalli et coll. La génétique de l’adaptation à la nourriture chez les Inuits. Le plus souvent un trait phénotypique d’évolutions récentes dépend d’un grand nombre d’éléments génétiques dont l’influence de chacun est mineure. Ainsi, l’immense consortium GIANT identifie 697 variants qui ensemble expliquent 20% de l’héritabilité de la taille et 97 autres qui expliquent 2.7% de l’héritabilité de l’IMC (indice de masse corporelle). Dur dur! Pas grand-chose à en tirer. Est-il possible de faire mieux? Oui, en choisissant une population soumise à une pression sélective particulièrement sévère pour le trait étudié. Le présent article vise à comprendre les facteurs importants du métabolisme des graisses par l’étude des Esquimaux inuits dont la nourriture est particulièrement grasse. Les auteurs réussissent ainsi à identifier quelques aspects clés de l’adaptation à ce régime. Peut-être pourront-ils éclairer d’autres aspects de ce métabolisme, celui qui conduit à l’obésité par exemple. La méthode pourrait rendre bien des services, car il existe de nombreuses populations restreintes et homogènes adaptées à des conditions particulières. Par exemple, la résistance à la malaria, l’adaptation à l’altitude, la consommation du lait, de riz, etc., ces derniers cas étant déjà passablement explorés.

– 1300. PSYCHOLOGIE, SOCIOLOGIE, POLITIQUE, INDICE DE GINI. DOI: 10.1126/science.aab0096. Comment partage l’élite? Mal! Au moyen d’une version modifiée du jeu du dictateur (tu reçois de l’argent que tu peux partager; combien donnes-tu?) l’élite des futurs décideurs (Yale Law School – YLS) est comparée à des étudiants standards et la population adulte en général. Les conditions de jeux sont telles que les paramètres « égoïsme/générosité » sont distingués de « efficacité/égalité ». Les étudiants de YLS mettent fortement l’accent sur l’efficacité. De ce fait, ils recherchent peu l’égalité même s’ils se disent à 90% démocrates plutôt que républicains. Les autres étudiants et surtout la population générale sont moins égoïstes et plus attachés à l’égalité. Conclusion: « nos résultats suggèrent une nouvelle explication au peu de réponses politique face à la croissance des inégalités aux USA ». Pour ce qui concerne la posture politique, il est plus grave de faire partie de la meilleure élite que de se dire de droite. Comme d’habitude pour ce genre de recherche, on attend confirmation.

 

24.09.15. Nature 525

– 428. ASTRONOMIE, ENCÉLADUS. Le télescope spatial avait observé des plumets émis par Enceladus, satellite de Saturne. On avait ensuite découvert sa surface de glace fracturée et l’évidence d’un vaste océan liquide sous la région sud. La sonde Cassini qui tourne dans la région depuis 7 ans montre maintenant que le noyau est mobile par rapport à la croute d’Encéladus. L’océan est donc global. La modélisation des courants dans cet océan va être intéressante. L’idée que la vie aurait pu s’y développer l’est tout autant.

– 458 – 9, 486 – 490. PARKINSON, CRYO-ME, CRYO-ELECTRON DIFFRACTION. Rodriguez et al, D. Eisenberg. Structure du noyau toxique de l’alpha-synuclein. Deux aspects intéressants dans cet article. (i) Une structure au coeur de la maladie de Parkinson. (ii) Une nouvelle façon d’utiliser la cryo-me et un nouveau record de résolution pour la cryo-me: 1.4Å.

(i) La protéine alpha-synuclein est la composante principale des agrégats caractéristiques que l’on observe dans les neurones de patients atteints de Parkinson. Au coeur de ces agrégats un fragment de 11 acides aminés qui se condense en fibre par autocatalytique de type prion. La structure de cette fibre est résolue à la résolution extraordinaire de 1.4Å générant l’espoir qu’elle puisse fournir une base pour une approche pharmacologique de la maladie.

(ii) La fibre ainsi cristallisée est si petite qu’elle ne peut même pas être vue au microscope. De ce fait elle est inaccessible à la diffraction des rayons X. Par contre elle peut parfaitement être observée par cryo-me. Les auteurs ont pris avantage de l’arrangement cristallisé pour résoudre la structure, non pas par imagerie comme dans la cryo-me des particules isolées, mais par diffraction électronique effectuée sur l’objet vitrifié. C’est la première fois qu’un cristal biologique de structure inconnue est résolu par diffraction électronique et c’est la meilleure résolution obtenue jusqu’ici en cryo-me.

– 519- 525. ANATOMIE, DIMORPHISME SEXUEL. Cyntia Kraus. Scott et coll. On peut penser que la différence de comportement entre les sexes est associée à un dimorphisme sexuel dans les circuits neuronaux associés. Jusqu’ici, l’idée n’était pas confirmée par l’observation pratique. Elle l’est dorénavant. Il est observé que le nombre de neurones dans un groupe spécifique de l’hypothalamus de la souris diffère nettement entre mâle et femelles vierges d’une part et femelles ayant déjà eu des petits de l’autre. La fonction de ces neurones étudiés, entre autres par activation optogénétique, est associée aux soins maternels et à la sécrétion d’ocytocine.

 

25.09.2015. Science 349, 6255

– 1446. ETHNOLOGIE, POLITIQUE, SANTÉ, DÉVELOPPEMENT. C. Efferson, … Ernst Fehr (le fameux sociobiologiste-économiste de l’Uni-Zürich.) La mutilation sexuelle des femmes n’est pas une norme sociale. Pourquoi, la mutilation sexuelle des femmes? On peut faire la réflexion suivante: il est important pour les femmes de bien se marier; pour les hommes, la mutilation sexuelle peut être vue comme un gage de fidélité. Affaire de cout (la mutilation) et de bénéfice (l’avantage perçu par le mari potentiel). Si l’avantage perçu est une norme sociale, on peut s’attendre à ce qu’il existe un taux de mutilation critique au-delà duquel la mutilation est quasiment obligatoire alors qu’en dessous, elle n’est pas courante. Sur cette base ont été mis en place au Soudan des tentatives de créer, dans la communauté, des petits groupes qui rejettent la mutilation. Il est ainsi espéré que la nouvelle norme servira d’exemple à toute la communauté. La figure montre que cette vue n’est probablement pas correcte. Le modèle de la norme sociale (rouge) ne correspond pas la réalité telle qu’observée dans 45 communautés du Soudan. Il faut donc plutôt croire que le taux de mutilation résulte d’une appréciation familiale plutôt que d’une norme socialement coordonnée.

Va-t-on vers un bon exemple d’intervention humanitaire basée sur l’évidence? Les effets de l’intervention réajustée en diront davantage.

Female mutilation

 

– 1433, 1472 – 1477, 1475. GÉNÉTIQUE DES POPULATIONS, MÉEC475llementenvironaspects prene salive précieusement conservés. is celle de les vendre très cher lorsque certains aspects prenÉDECINE. 1’000’000 de génomes pour faire quoi? Le projet US « precision medicine » que vient de lancer Obama veut combiner les données des génomes de 1 million de personnes avec leurs dossiers médicaux ainsi que toutes les autres données qui pourraient y être liées. La situation se complique toutefois un peu par le fait que la notion de « consentement éclairé » devient petit à petit plus sérieuse. Ainsi le fait d’avoir offert les données de son génome pour une certaine recherche ne devrait pas libérer ces données pour n’importe quel usage. En tous cas, ce point sera considéré avec grande attention dans le projet US.

Ce n’est pas le cas pour 23andMe dont l’édifiante aventure est rapportée dans l’article de K. Servick (1472 – 1477). Cette firme, dirigée par l’ex-partenaire du patron de Google qui en est aussi le financier initial, offre à tout un chacun le deal suivant: nous vous séquençons votre ADN pour presque rien (partiel pour 99$, total pour probablement environ 1600$ actuellement) et nous vous communiquons ces données avec quelques remarques d’ordre médical, étant bien entendu que nous sommes libres d’utiliser ces données à notre profit. C’est ainsi que 23andMe a déjà la plus grande base de données génétique du monde, un million d’échantillons de salive prêts à être analysés plus en détail, et 800’000 clients tout heureux de servir la science en répondant aux demandes d’informations complémentaires qui leur sont adressées. Ça roule! comme se disent sans doute les 12’000 parkinsoniens dont la spécificité de leur génome a été vendue à Genentech (Roche) avec un payement initial d’environ 1000$ par cas (5’000 pour le 2e temps de l’exploitation). Évidemment, si ces personnes prennent ainsi conscience de leur valeur virtuelle, la valeur réelle est exclusivement pour 23andMe.

Soyons bien au clair, la chasse aux génomes (génotype) et aux données qui s’y associent (phénotype) est grande ouverte. J. Kaiser, à la page 1475, donne une liste (non exhaustive) des principaux protagonistes. Tous parlent médecine et soins, mais à la fin, ces données se révèleront d’une tout autre ampleur; elles portent en elles tout ce qui fait que vous ressemblez à votre jumeau vrai (au cas où vous en auriez un). C’est beaucoup. Il me déplait que ce soit Google et coll. qui en ait la possession et l’usage.

[1] je sais, ce n’est pas très Darwinien mais pratique pour y penser.

[2] le sens de rotation est évidemment subtilement important mais nous n’allons pas en discuter ici.

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