{"id":1833,"date":"2025-01-27T10:31:59","date_gmt":"2025-01-27T09:31:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www.dubochet.ch\/jacques\/?p=1833"},"modified":"2025-01-27T10:40:49","modified_gmt":"2025-01-27T09:40:49","slug":"amyloide","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.dubochet.ch\/jacques\/?p=1833","title":{"rendered":"Amylo\u00efde"},"content":{"rendered":"\n

Peut-\u00eatre que, comme moi, vous \u00eates int\u00e9ress\u00e9s par la s\u00e9nilit\u00e9; \u00e0 notre \u00e2ge, elle frappe durement. Depuis quelques ann\u00e9es, on commence \u00e0 y comprendre quelque chose, suscitant l\u2019espoir qu\u2019un traitement puisse \u00e2tre d\u00e9velopp\u00e9 dans pas tr\u00e8s longtemps.<\/p>\n\n\n\n

Le sujet est assez difficile. J\u2019aimerais \u00eatre un habile \u00e9crivain pour le bien exposer. C\u2019est mal parti, mais je vais me donner de la peine. Merci lecteur d\u2019y consacrer un moment d\u2019attention bienveillante. <\/p>\n\n\n\n

Sit\u00f4t connue notre d\u00e9couverte de la vitrification au d\u00e9but des ann\u00e9es 2080, Nigel Unwin et Richard Henderson envoy\u00e8rent leur ing\u00e9nieur afin d\u2019apprendre la m\u00e9thode. Le Molecular Biology Laboratory (MRC) de Cambridge est depuis lors un haut lieu de la cryomicroscopie \u00e9lectronique. Richard partagea avec moi le prix Nobel de chimie en 2017. Lors de mon discours \u00e0 Stockholm, je me demandais si la m\u00e9thode avait d\u00e9j\u00e0 obtenu un r\u00e9sultat important. Je signalais les r\u00e9centes d\u00e9couvertes du groupe de Cambridge concernant les fibres amylo\u00efde et je citais les travaux de Scheres et Goedert. <\/p>\n\n\n\n

Fitzpatrick, A. W. P., Falcon, B., He, S., Murzin, A. G., Murshudov, G., Garringer, H. J., . . . Scheres, S. H. W. (2017). Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature, 547(7662), 185-190. doi:10.1038\/nature23002<\/em><\/p>\n\n\n\n

Leurs travaux se poursuivent. J\u2019attends pour eux un prochain prix Nobel. J\u2019attends aussi un article de synth\u00e8se pas trop dur \u00e0 lire (les originaux le sont). Ceci n\u2019en est pas un, mais je vous dis quand m\u00eame de quoi il s\u2019agit.\u00a0
___________<\/p>\n\n\n\n

Une maladie infectieuse ! Le petit biologiste qui est en chacun d\u2019entre nous pense \u00e0 un virus ou un microbe, mais pas \u00e0 un prion. L\u00e0, il s\u2019agit d\u2019une prot\u00e9ine, ou d\u2019un fragment de celle-ci, qui a la tr\u00e8s \u00e9trange propri\u00e9t\u00e9 d\u2019\u00eatre autor\u00e9plicative. Pour comprendre ce que le mot signifie, imaginez une soupe de fragments prot\u00e9iques de s\u00e9quence identiques, mais repli\u00e9s chacun \u00e0 sa fa\u00e7on. L\u2019un d\u2019entre eux est le prion pathog\u00e8ne. Lui seul est capable de se coller \u00e0 un autre de ces fragments de mani\u00e8re \u00e0 le mouler \u00e0 son image. Ainsi sont produits deux prions identiques attach\u00e9s. L\u2019affaire ne s\u2019arr\u00eate pas l\u00e0, un 3e<\/sup> fragment se colle, puis un autre, etc. Petit \u00e0 petit se forme la fibre amylo\u00efde pathologique caract\u00e9ristique de la maladie. Le ph\u00e9nom\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvert lors de l\u2019\u00e9pid\u00e9mie de la vache folle. https:\/\/fr.wikipedia.org\/wiki\/Prion_(prot\u00e9ine)<\/a>.  Elle a valu le prix Nobel \u00e0 Stanley Prusiner en 1997. <\/p>\n\n\n\n

Les travaux de Scheres et Goedert, (Shi, Y., Zhang, W., Yang, Y., & et al. <\/em>(2021). Structure-based classification of tauopathies. <\/em>Nature, 598, 359\u2013363. doi:https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-021-03911-7)<\/em>,<\/em> ont montr\u00e9 qu\u2019un fragment de la prot\u00e9ine tau<\/em> est aussi un prion. Il est \u00e0 l\u2019origine de toute une panoplie de maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives.  Dans son \u00e9tat fonctionnel, la prot\u00e9ine tau stabilise les microtubules qui sont les rails du transport cellulaire. Sous sa forme pathologique, elle constitue, dans le cerveau, les filaments qui sont probablement la cause de la maladie d\u2019Alzheimer, de l\u2019enc\u00e9phalopathie traumatique chronique, de la s\u00e9nilit\u00e9 fronto-temporal, etc. En tout, on en compte pr\u00e8s d\u2019une vingtaine dont l\u2019appellation g\u00e9n\u00e9rique est taupathie. <\/p>\n\n\n\n

La fig. 3  de l\u2019article mentionn\u00e9 r\u00e9sume la relation structurale entre ces diff\u00e9rents prions.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

\u00c0 droite, l\u2019abr\u00e9viation de la taupathies selon la d\u00e9nomination de l\u2019article (AD=maladie d\u2019Alzheimer). Au milieu, en couleur, leurs structures sch\u00e9matiques. Ce sont de courts fragments de prot\u00e9ines tau identifi\u00e9s par leur couleur. Ils se superposent de mani\u00e8re \u00e0 former les fibres que l\u2019on observe dans les cerveaux malades. En principe, l\u2019identification de la structure de ces agr\u00e9gats par cryomicroscopie permet un diagnostic mol\u00e9culaire pr\u00e9cis de la maladie. On peut r\u00eaver, mais ce n\u2019est pas irraisonnable, qu\u2019il soit possible de trouver une drogue qui emp\u00eachera sp\u00e9cifiquement la formation des fibres ou, mieux encore, qui induira leur d\u00e9molition sans casser autre chose. <\/p>\n\n\n\n

On en est \u00e0 peu pr\u00e8s l\u00e0. La recherche progresse rapidement. Mon coll\u00e8gue Henning Stahlberg et le Dubochet Center of Imaging (DCI) en sont des acteurs de pointe. Henning a aussi \u00e9crit un court article de synth\u00e8se que j\u2019envoie volontiers \u00e0 qui en fera la demande. Stahlberg, H., & Riek, R. (2021). Structural strains of misfolded tau protein define different diseases. <\/em>Nature, 598, 264 – 265. doi: <\/em>https:\/\/doi.org\/10.1038\/d41586-021-02611-6<\/em><\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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